2024年01月06日，我校附属第一医院重大神经精神疾病重庆市重点实验室陈国俊教授团队在国际著名期刊Advanced Science在线发表题为“SHMT2 mediates small-molecule-induced alleviation of Alzheimer pathology via the 5’UTR-dependent ADAM10 translation initiation”的最新研究成果。
阿尔茨海默病（AD）作为最常见的神经退行性疾病，发病机制复杂，治疗手段十分有限，已成为世界公共卫生难题。β淀粉样蛋白（Aβ）的沉积被证实是AD最重要的病理特征之一，针对减少Aβ沉积的治疗策略一直是AD研究的重要方向，因此减少Aβ产生的关键酶ADAM10就成为了极具价值的药物靶点。
陈国俊教授团队通过高通量筛选发现了一种可以促进ADAM10表达的小分子化合物Kenpaullone（KEN），它改善了AD模型小鼠的认知功能。进一步机制研究发现KEN是通过促进一碳代谢酶即线粒体丝氨酸羟甲基转移酶2（SHMT2）的兼职功能（moonlighting function）发挥作用。SHMT2作为RNA结合蛋白，与GAGGG序列特异性结合，导致ADAM10的5’端非翻译区域(5’UTR)结构改变，增强核糖体与该区域结合，促进ADAM10蛋白的起始翻译。该研究为小分子化合物KEN在AD治疗上的潜在价值奠定了坚实的基础。
宋力博士是论文第一作者，陈国俊教授为通讯作者。该研究得到国家重点研发计划，国家自然科学基金以及重庆市科技局项目等的资助。课题组通过化学生物学在AD的应用，已经取得一些前期成果，并在PNAS、Brain以及Molecular Neurodegeneration等多种高影响力杂志上发表。
原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202305260
